1937年11月8日太原失陷后，八路军和党领导的山西新军按中共中央的部署，在敌后实行战略展开，分兵发动群众、武装群众，开展独立自主的敌后游击战争，建立抗日民主政权，开辟抗日根据地。1938年1月，敌后第一个由党领导建立的抗日民主政权晋察冀边区临时行政委员会在冀西阜平成立。新四军也挺进大江南北，开赴苏南、皖南、皖中等地区，创建华中敌后抗日根据地。
在敌后抗战的艰难条件下，党领导人民军队同群众结成血肉相连的关系，最初依托山区开展抗日游击战争，牵制、打击日军，取得巨大成绩。到1938年10月，八路军和新四军同日、伪军作战1600余次，毙伤俘敌5.4万人，先后创建晋察冀、晋西北和大青山、晋冀豫、晋西南、山东、苏南、皖中等抗日根据地。战斗在白山黑水的东北抗日联军也十分活跃，在极端艰难的条件下打击敌人。以延安为中心的陕甘宁边区是敌后战场的战略总后方。大批爱国青年和抗日志士涌向延安，经过培养训练后，又从这里奔赴抗日前线。
随着敌后抗日游击战的发展，中国抗日战争逐渐形成战略上互相配合的两个战场，一个是主要由国民党军队担负的正面战场，一个是共产党军队为主的敌后战场。敌后战场的开辟，抗日根据地的创建，对稳定全国战局起了重大作用，是中国抗战转入战略相持阶段的重要条件。
全国抗战开始后，由于战争局势的复杂，许多人对战争将如何发展认识不清，“亡国论”、“速胜论”等有相当大的影响。澄清这些错误观点，指明抗日战争的基本走势，是指导抗日战争的中国共产党必须解决的重大课题。1938年五六月间，毛泽东发表《论持久战》的讲演，总结抗战以来的经验，集中全党智慧，深刻揭示了中国经过持久抗战夺取最后胜利的客观根据，科学地预见到抗日战争将经过战略防御、战略相持和战略反攻三个阶段才能取得最后胜利，强调争取抗战胜利的唯一正确道路是充分动员和依靠群众，实行人民战争。《论持久战》以马克思主义的非凡洞察力，清晰地描绘出抗日战争发展过程的完整蓝图，深刻阐述了党关于抗日战争的战略方针和争取抗战胜利的正确道路，是党指导抗日战争的纲领性文献，同时对全国抗战的战略指导也产生了影响。
第二次国共合作实现后，党以很大力量加强在国民党统治区的工作，以推动国民党实行全面抗战路线，扩大和巩固抗日民族统一战线。1937年12月，中共中央长江局在当时国民党统治区的抗战中心武汉成立，统一领导南方各省党的工作，发展长江流域和南方各省的抗日运动，迅速恢复和建立了各级党组织，发展了大批党员，积极领导以武汉为中心的抗日救亡群众运动。中共代表团同时驻武汉，负责同国民党联系和谈判。八路军、新四军先后在西安、兰州、武汉、重庆、桂林等地建立办事处，共产党主办的《新华日报》、《群众》周刊在汉口公开出版。党从原来比较狭小的环境中走出来，和国民党统治区的各界人士进行广泛而直接的接触，宣传抗日民主主张，初步打开新的工作局面。周恩来担任国民政府军事委员会政治部副部长，共产党人还参加了国民党召集的国民参政会。在一段时间内国共合作的关系比较融洽。
但是，由于国共两党代表不同的阶级利益，实行不同的抗战指导路线，统一战线内部不可避免地存在尖锐的矛盾和斗争。在统一战线中，是坚持全面抗战路线，还是实行片面抗战路线?这对抗战成败和党的发展具有决定性的意义。党中央记取历史的经验教训，从抗战初期就提出必须反对阶级投降主义，在统一战线中坚持独立自主原则，即既统一又独立，对国民党采取有团结有斗争，以斗争求团结的方针；保持党在思想上、政治上和组织上的独立性，放手发动群众，实行党的全面抗战路线；坚持党对人民军队的绝对领导，冲破国民党的限制和束缚，努力发展人民武装力量。坚持统一战线中的独立自主原则，实质上就是力争中国共产党对抗日战争的领导权。这是把抗战引向胜利的中心一环。
1937年11月底，中共驻共产国际代表、共产国际执委王明从苏联回国抵达延安。他根据共产国际和苏联领导人关于中国抗战应该依靠国民党的指示精神，否认抗日统一战线中的独立自主原则，主张“一切服从统一战线”，“一切经过统一战线”，把共产党和人民军队的活动限制在国民党允许的范围内。王明的右倾错误主张对党的工作造成了危害，干扰了全面抗战路线的贯彻执行。
中共中央对王明的右倾错误进行了坚决抵制和斗争。1938年3月，中共中央派任弼时到苏联，如实向共产国际说明中国的抗战情况、国共两党关系及党所采取的路线和政策。8月，中共驻共产国际代表王稼祥回国，传达共产国际的指示:中共中央的政治路线是正确的，中央要以毛泽东为首来解决统一领导。这为六届六中全会的召开创造了有利条件。
1938年9月至11月，党在延安召开扩大的六届六中全会。全会总结抗战以来的经验教训，确定党在抗日战争战略相持阶段的基本方针和任务，重申必须独立自主地领导人民进行抗战。会议基本上纠正了王明的右倾错误，进一步确立了毛泽东在全党的领导地位。全会坚持马克思列宁主义和中国革命实际相结合的原则，号召全体党员加强学习，研究马克思主义，研究中华民族的历史，研究抗日战争的现状和趋势。六届六中全会进一步统一全党的思想和步调，推动了各项工作迅速发展。
三、坚持抗战、团结、进步，系统阐述新民主主义理论
1938年10月武汉和广州失守后，中国抗战进入战略相持阶段。日本侵略军在坚持灭亡中国的总方针下调整侵华策略，停止对正面战场的战略性进攻，而将主要力量用于打击八路军和新四军；对国民党采取政治诱降为主、军事打击为辅的方针；在占领区加紧扶植傀儡政权，建立和发展汉奸组织。这对中国的抗战局势产生了影响。
在日本的政治诱降和英、美等国的劝降下，国民党内的投降、分裂、倒退活动日益严重。1938年12月，以国民党副总裁汪精卫为首的国民党亲日派公开投敌，并拼凑伪中央政权。
以蒋介石为代表的国民党亲英美派开始推行消极抗日、积极反共政策。1939年1月，国民党五届五中全会决定“溶共”、“防共”和“限共”的方针。各地接连发生袭击、杀害共产党领导的抗日军民的反共磨擦事件。中国团结抗战的局面出现严重危机。
民族矛盾和阶级矛盾交织，使国家政局空前复杂。党从抗战的全局出发，明确指出:整个抗战时期，民族矛盾始终是第一位的，各阶级的利益必须服从全民族的利益。针对国内时局的逆转趋势，党鲜明地提出坚持抗战到底反对中途妥协、巩固国内团结反对内部分裂、力求全国进步反对向后倒退三大口号，坚决揭露打击卖国汉奸汪精卫，继续争取同蒋介石集团合作，巩固并扩大抗日民族统一战线，驾驭了整个局势的发展。
在日军将敌后抗日根据地作为军事进攻主要对象的情况下，党领导人民抗日力量肩负起抗击日军的主要责任。根据党中央的战略决策，八路军于1938年冬开始由山区向平原地区挺进，放手发动群众，广泛深入地发展群众性游击战争，不断消灭敌人的有生力量，巩固和扩大了晋察冀、晋冀豫、冀鲁豫、晋西北、山东等抗日根据地。在晋察冀军民反“扫荡”作战中，1939年11月，伟大的共产主义战士、加拿大共产党员诺尔曼·白求恩大夫在抢救八路军伤员时不幸感染中毒，为中国人民的解放事业献出了生命。
1940年8月，为了粉碎敌人对华北抗日根据地的“扫荡”和“囚笼”政策，八路军总部对华北日军发动了一次大规模的以破袭敌人交通线为重要目标的进攻战役。参战部队有105个团约20万人，故称百团大战。这次战役共作战1824次，毙伤日、伪军2.5万余人，俘1.8万余人，破坏铁路470余公里、公路1500余公里，摧毁大量敌碉堡和据点，缴获大批枪炮和军用物资，因而沉重地打击敌军，激发了全国人民的抗战热情，进一步提高了共产党和八路军的威望。
与此同时，新四军各部贯彻党中央“发展华中”的战略方针，利用山地、平原和河湖港汊等复杂地形开展游击战，建立了皖东、豫皖苏、皖东北、豫鄂、苏北等抗日根据地，坚持和扩大苏南、皖中等根据地，沟通了华北与华中抗日根据地的联系。在华南，党领导的抗日武装创建和发展东江、琼崖等抗日游击根据地，开展广泛的抗日游击战争。日本侵略者陷入人民战争的汪洋大海之中。